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氢气控癌基本原理

返回列表 来源:未知 浏览: 发布日期:2019-10-25 【

氢气控癌基本原理

2007年日本学者太田等[10]在鼠缺血再灌注性脑损伤模型和体外细胞培养中,发现低浓度2% 的正压氢能清除活性氧(ROS)自由基,具有细胞保护作用。这一开创性研究为氢气应用于临床疾病治疗提供了理论基础。

目前已有大量证据显示,氢对许多与活性氧有关的疾病模型和人类疾病具有治疗作用,这种作用主要基于其选择性抗氧化和抗炎症[11-13]。

癌症是由起始、促进和进展定义的多阶段过程,氧化应激与该过程的所有三个阶段均有作用。由活性氧介导的过氧化和炎症,以及两者的相互促进,是癌症发生和发展的关键性因素[14,15]。一般认为氢气可能主要通过抗氧化和抗炎症,控制癌症的发生和发展(图1)。但新近研究显示,氢分子尚可通过维护线粒体和调节免疫,对癌症发挥控制作用。

活性氧、炎症和肿瘤的关系

一、抗氧化作用

(一)活性氧和癌症

1、活性氧

活性氧(ROS)是自由基和活性代谢产物之间的不平衡而形成的产物,包括氧自由基,如超氧阴离子(O2•−)、羟基(·OH)、过氧基(RO2•)和烷氧基(RO•),以及非自由基,可以转化为自由基或起氧化剂的作用,包括过氧化氢(H2O2)、次氯酸(HOCl)、臭氧(O3)和单线态氧(1O2)。 ROS促进DNA合成、细胞增殖、细胞存活、细胞迁移和侵袭,以及促进肿瘤转移和血管生成。在内源性代谢反应中,嗜氧细胞产生ROS,包括O2•−、H2O2 和·OH。线粒体不断暴露于高水平的ROS,后者会导致线粒体DNA损伤并增加细胞凋亡中的O和·OH水平[16-18]。

活性氮物质(RNS)由含氮氧化剂如一氧化氮(NO)形成。线粒体呼吸链可在低氧条件下产生RNS,而RNS可进一步产生其他活性物质,现在已知连续的细胞ROS和RNS产生,是多种因素,包括致癌物暴露、炎症和线粒体呼吸作用的结果[19]。

辐射、吸烟、大气污染、化学物、精神压力、炎症、剧烈运动、心肌梗塞、血流停止、器官移植等,可诱发机体产生具有强氧化作用的活性氧(ROS),其中·OH 和 ONOO-最具毒性。业已证明,活性氧通过诱导细胞信号转导途径,作用于核酸、脂质和蛋白质,引起DNA受损、脂质过氧化和蛋白变性,促发细胞突变,引发癌细胞生成、增殖、存活和迁移[20]。

2、ROS引发肿瘤进展

肿瘤细胞产生的ROS比正常细胞更丰富,并导致氧化应激升高。 ROS对DNA的损害涉及各种慢性炎症性疾病和多种类型癌症,包括膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肉瘤[16]。

ROS通过诱导DNA损伤启动致瘤性和随后的肿瘤进展。氧化应激与癌症的起始、促进和进展相互作用。 在启动阶段,ROS将基因突变和结构改变引入DNA并产生DNA损伤;在促进阶段,ROS通过引起异常基因表达,阻断细胞通讯和修饰第二信使系统,增加细胞增殖或减少起始细胞群的凋亡;最后,氧化应激可能会增加启动细胞群的DNA改变,促进癌症进展[21]。

3、ROS通过调节基因表达实施对癌症的影响

在细胞内和细胞外环境条件下,ROS通过刺激细胞信号通路,调节基因突变,平衡细胞的增殖和凋亡[16,22]。癌症信号起自于缺氧微环境中各种自分泌和旁分泌成分,包括血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、NO和H2O2,产生正反馈环路,过量激活蛋白激酶B(Akt)基因座。氧化应激可激活一系列转录因子,包括核因子(NF)-κB、激活蛋白1、P53、HIF-1α、基质金属蛋白酶、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PGC-1α)、β连环蛋白/ Wnt信号和核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)。这些效应分子在持续的ROS相关性慢性炎症下被激活,参与恶性转化、免疫、炎症反应,以及癌发生和转移的基因表达。

(二)氢分子抗氧化

H2能减少ROS中的氧化剂。溶解在培养基中的H2选择性地减少细胞信号传导中最强的氧化剂,如·OH和ONOO−,但不会干扰O2、NO· 或 H2O2的细胞水平,也不会影响无细胞系统中参与代谢氧化还原反应的ROS。研究显示H2能中和由水的辐射分解或光解产生的·OH,显著降低培养细胞中的·OH 水平,从而保护线粒体免于·OH 伤害。由于H2能穿透生物膜并扩散到细胞器中,因此可以降低线粒体和细胞核中合成的ATP细胞水平。H2能提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)的活性,降低ROS水平,促进慢性紫外线照射诱导的HaCaT细胞中磷酸肌醇3-激酶、Akt和Nrf2的表达。 H2通过降低免疫阳性神经元中的环氧合酶-2(氧化应激标记物)活性,发挥神经保护作用[16]。

二、抗炎症作用

毒性ROS可引起慢性炎症,导致器官细胞损伤增加,细胞分裂次数增加,细胞突变发生也会增多,癌细胞形成即增多。

H2通过诱导炎性细胞因子和抑制细胞信号因子,发挥抗炎和抗过敏作用,从而抑制肿瘤生长和进展。

已知H2可降低许多促炎因子的表达,包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-10、IL-12、趋化因子配体 2(CCL2)、细胞间粘附分子1、NF-κB、高迁移率族蛋白1和前列腺素E2。 此外,H2还可降低血清二胺氧化酶、TNF-α、IL-1β、IL-6、组织丙二醛、蛋白质羰基和髓过氧化物酶活性,并抑制促凋亡因子,包括JNK和caspase-3[16,23]。

有报道,氢气吸入显着减少支气管肺泡灌洗液中总细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量,并增加IL-4、IL-13、TNF-α和趋化因子(CXC基序)配体15的水平。在过敏性哮喘小鼠模型,氢吸入可显著减轻气道炎症[24]。

三、维护线粒体

线粒体是氧化代谢的中心和活性氧(ROS)生成的主要部位。线粒体基因组(mtDNA)或线粒体生命功能的紊乱,例如三磷酸腺苷(ATP)的产生和活性氧(ROS)的产生,已被证明与许多疾病的发生有关[25]。几十年前,Otto Warburg观察到癌症在氧气存在下发酵葡萄糖,认为线粒体呼吸缺陷可能是导致癌症的根本原因。辐射、致癌化学物质、病毒、慢性炎症等诱导产生的ROS,能损伤线粒体,进而破坏有氧呼吸,激活发酵基因,形成以发酵为主的能量生成过程,引起癌细胞形成。有认为癌症其实是一种“代谢性疾病”。也有人将癌症称为线粒体疾病[26,27]。

H2可以在浓度梯度驱动下,快速透过细胞膜,进入线粒体。已有许多试验证实了H2除了保护线粒体免受·OH等活性氧的影响外,尚对线粒体功能产生有利影响,包括维持线粒体膜电位、增加ATP的产生,以及减少细胞器的肿胀,维护线粒体生物能量产生的健全[12]。

四、调节免疫功能

CD8+ T 细胞毒性T细胞是一种重要免疫杀伤细胞,在肿瘤的免疫控制中起重要作用。但其免疫作用的发挥与细胞表面分子有密切关系。

程序性死亡1(PD-1 ),是一种重要的免疫抑制分子,在T细胞活化过程中表达,并通过TCR和CD28,与其配体程序性细胞死亡配体1(PD-L1)结合。CD8+ T细胞在肿瘤抗原的持续刺激下,其表面PD-1与癌细胞的PD-L1结合,其本身即耗竭,增殖停止,丧失细胞因子产生和免疫活化的能力,即不能对癌细胞产生攻击。PD-1是耗竭的T细胞的标记物,在癌症患者CD8+ T细胞在循环和肿瘤浸润淋巴细胞中大量表达,与各种癌症(包括乳腺癌、胰腺癌和胃癌)的不良预后相关[28]。

图显示T细胞在活化过程中表达PD-1分子。肿瘤细胞表面有相应的配体PD-L1。PD-1和PD-L1两者结合,阻止T细胞攻击癌细胞,T 细胞本身耗竭,增殖停止,丧失细胞因子产生和免疫活化的能力,即不能对癌细胞产生攻击

日本学者Akagi J 和Baba H[29]发现外周血中PD-1+ CD8+ T细胞水平与癌症患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关。共有55例IV期结直肠癌的患者接受检查。患者吸入氢气3小时,共3个月。从外周血中分离CD8+ T细胞,并通过流式细胞术分析它们的表型。结果显示外周血中耗竭性PD-1+ CD8+ T细胞高的患者,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均较短。吸入氢气后,耗竭性PD-1+ CD8+ T细胞减少,活性PD-1- CD8+ T细胞增高,PFS和OS相应延长。 这些结果表明氢气恢复了耗竭性后期PD-1+ CD8+ T细胞的功能,使之转化为活性后期PD-1- CD8 + T细胞,在PD-1+ 和 PD-1- CD8+ T之间达到平衡,从而改善患者的抗肿瘤性免疫功能,进而改善预后。

有关氢气恢复耗竭性T细胞功能的机理尚不明。已知耗竭性肿瘤浸润和循环CD8 + T细胞的特征是代谢不足,伴有线粒体功能低下和质量下降,以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子 1α(PGC-1α)丧失。PGC-1α 是线粒体代谢过程的正调节因子,能增强胰岛素敏感性、增加线粒体呼吸、促进线粒体的生物合成和脂肪酸的b氧化等[30,31]。现认为,PGC-1α 失活引起的线粒体功能障碍,导致CD8+ T细胞耗竭,使其丧失免疫能力。氢分子激活PGC-1α,拯救因线粒体功能障碍而发生耗竭的CD8+T细胞,从而恢复CD8+ T细胞的免疫活性[29]。

■氢分子固有特性

氢气能够控癌,尚在于其有一般药物和分子不具有的优点

一、高穿透性,具有快速的弥散能力

氢分子具有高度生物膜穿透性和细胞内弥散能力,能进入细胞核和细胞浆内结构,包括线粒体[32];既能进入正常的组织,也能进入缺血性区域[33],还能透过血脑屏障,这是一般的抗氧化剂和化学药物所无法达到的。对呼气中氢气含量检测表明,吸入的氢气在10分钟内就经过血流分布全身。

二、高选择性,不破坏重要的功能性ROS

氢气的还原性较弱, 仅选择性中和活性强和毒性强的活性氧(例如·OH),而对其他参与正常信号调节的自由基如·O2- 和 H2O2无影响。低浓度的·O2- 和 H2O2可作为信号分子,调节细胞凋亡、细胞增殖和分化[34,35]。抗氧化剂如维生素C或E虽然具有强还原特性,但可破坏正常的活性氧自由基,可能会干扰正常的信号传导[36]。例如一些研究表明,在较高浓度下,H2O2在髓过氧化物酶作用下转化为次氯酸,可以防止细菌入侵[37],NO作为神经递质发挥作用,对血管扩张至关重要[38]。过量的抗氧化剂可破坏上述重要的防御机制[39],从而增加疾病包括癌症患者的死亡率和患病率,而氢分子没有这些副作用[40]。

三、高安全性,即使高浓度也没有毒性

在过去的几十年中,一些气体分子包括一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和硫化氢(H2S)的生物学作用受到重视。吸入外源性CO或H2S对大多数重要器官可产生有利的影响[41,42]。但是这些气体在相当大的浓度下具有高毒性。NO与O2-反应,产生高氧化性过氧亚硝酸盐(NO + ·O2- →ONOO-),增强氧化应激。即使临床应用最广泛的O2在高浓度时也会产生氧中毒[32]。

H2则不同,即使在高浓度下也没有细胞毒性[43]。氢气与自由基反应的产物是水, 多余的氢气可通过呼吸排出体外, 无任何残留。高压氢气用于深潜气体混合物中,以防止减压病和动脉气体血栓[44]。用于深潜水的Hydreliox就是一种由含有49%H2、50%氦气和1%O2的外源性呼吸气体混合物。

H2的活性相当低,在没有催化剂或体温的情况下表现为惰性气体。 H2与大多数化合物不起反应,包括室温下的氧气。氢气仅在高于527°C的温度下易燃,并且仅在H2浓度的爆炸范围内(4%和75%,体积/体积)时,才通过与氧气的快速链式反应而发生爆炸[32,45]。

事实上,正常人体肠内细菌产生氢气。在正常情况下,99%的H2 在结肠内产生,14% 经肺排泄,排泄多少与产生的量相平行。据Levitt [46]计算,正常人空腹状态下每分钟产生氢气0.06-29 ml,平均0.24 ml;进食后H2产生增加7-30 倍。如果按30倍计算,则人最高每天可产H2 1252.8 L。 1980 年Levitt [47]进一步指出:氢气在肠道内产生, 是人体生理学一个组成部分。

■结语

氢医学是一门十分年轻但发展十分迅速的科学。发现氢气能够控制癌症比一般认为的氢医学“年龄”更早。40多年前美国著名的《科学》杂志就已报道应用高压氢和氧的混合气体,有效地控制了癌肿。

可能由于技术上的原因,“高压氢”难以应用,或者由于在认识上存在误区,认为氢治疗太“简单”,以致直到最近几年,在发现氢的抗氧化和抗炎症作用后,人们才回忆和重视起《科学》杂志的那份报道,才发现氢气,这种最简单的取之不尽的天然之物,对癌症确有抑制作用,也才相信,用氢气控制癌症,并非无稽之谈,而是有不浅的科学基础。令人鼓舞的是,新近还发现,氢分子还与机体免疫功能有关,能通过维护线粒体的功能,拯救已经陷入耗竭状态的T细胞,使之恢复抗肿瘤效能,由此改善进展期癌症患者的预后。

医学不是单纯的自然科学,因为它蕴含着人们对人类生命的敬畏。但有科学基础的医学技术,必然最能服务于生命、呵护生命。氢气控癌作为一门技术,就是如此。

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